14 gadu vecumā, kad Hjū noskatījies kinofilmu «Young Man with a Horn» (Jauneklis ar trompeti), viņš pats nolēma ņemt rokās šo viņam tik ļoti valdzinošo instrumentu.
Muzikālo karjeru Hjū uzsāka pusaudžu gados, spēlējot ielas džezbendos, kā arī Johanesburgas un Keiptaunas klubos. Un jau 1959. gadā nodibināja pirmo melnādaino mūziķu ansambli Dienvidāfrikā – Jazz Epistels, kas arī ieskaņoja pirmo džeza albumu.
Taču neskatoties uz ansambļa veiksmīgo darbību to drīz vien nācās atlaist, jo pēc Dienvidāfrikas tā laika likumiem, tumšādainie āfrikāņi nedrīkstēja sanākt grupās, kurās ir vairāk par desmit cilvēkiem.
1960. gados Masekelas skolotājs un cīnītājs pret aparteīdu (rasu segregācijas sistēma) Trevors Hadlstouns, kurš tika izraidīts no valsts, satikās ar Luisu Armstrongu un pastāstīja viņam par talantīgo jaunekli Hjū. Drīz pēc tam Hadlstouns, Džonijs Dankvorts, Harijs Belafonte un arī Jehudi Menuhins palīdzēja Masekelam tikt pie ārzemju pases un stipendijas mācībām Londonā un Ņujorkā. Pēc studijām tādās prestižās mācību iestādēs kā Londonas Guildhall School of Music un Ņujorkas Manhattan School of Music jaunais mūziķis ātri vien iekļāvās Ņujorkas džeza dzīvē.